Злокачественные заболевания крови

Archivnummer: 79092

Немного истории…

1871 - Р. Вирхов  впервые применил  термин “лимфомы”

1871 г., немецкий врач Бильрот  при описании клинической картины болезни впервые использовал  термин “злокачественные лимфомы”

1930-е гг. стали применять термин “ретикулезы”, который после появления классификации Rappoport (1996) был заменен на “злокачественные лимфомы”

НХЛ: эпидемиология, Украина, 2011

 

Показатель

 

Случаи

На 100 тыс. населения

Количество впервые зарегистрированных  случаев в 2010

2565

5,4

мужчины

1293

6,2

женщины

1172

4,8

Количество зарегистрированных смертей в 2010

1275

2,8

мужчины

682

3,2

женщины

593

2,4

Не прожили 1 года  из числа впервые заболевших в 2011г., %

33,7

n/a

Морфологически подтвержденный диагноз, %

99,3

n/a

Гистологически подтвержденный диагноз, %

86,4

n/a

Выявлено на профилактических осмотрах, %

9,2

n/a

Охвачено специальным лечением, % пациентов

79,9

n/a

Из числа впервые заболевших в 2012 году, имели стадию, %

I-II

12,2

III

7,6

IV

8,1

Не определена

72,1

Неходжкинские лимфомы представляют собой разнородную группу злокачественных опухолей, различающихся между собой по морфологическому строению опухолевой ткани, иммунологическому типу, клиническим проявлениям, ответу на лечение и прогнозу. Все они начинаются с одиночного опухолевого узла и распространяются путем гематогенного и/или лимфогенного метастазирования

Эпидемиология

США: 15,1 случай на  100 000 населения; 3-е место в структуре  онкологической патологии

Украина: 2,51 на 100 000 населения. Ежегодно – в стране  регистрируют более 1000 новых случаев заболевания.

Мужчины болеют чаще чем женщины (~в 1,7-1,8 раза)

Средний возраст заболевших – 65 лет. Пик заболеваемости – 80-85 лет

 Классификация  REAL

  • НЗЛ высокой степени злокачественности (агрессивное течение)
  • НЗЛ низкой степени злокачественности (индолентные) (около 60%  всех лимфом)

  Выделяют:

  •  В-клеточные;
  •  Лимфоцитарная;
  •  Фолликулярная лимфома (I, II);
  •  Лимфома из клеток маргинальной зоны (MALT-лимфом);
  •  Лимфома из клеток маргинальной зоны (нодальная);
  •  Волосатоклеточная лейкемия;
  •  Т-клеточная;
  •  Грибовидный микоз/синдром Сезари.

Классификация  ВОЗ

  • индолентные (медленно протекающие)
  • разной степени агрессивности

o   низкая, промежуточная и высокая степень злокачественности

  • морфологически

o   индолентные – преимущественно зрелоклеточные, мелкоклеточные

o   агресивные – бластные крупноклеточные

 Клиническая картина

— Начинаются с появления одиночного опухолевого узла и распространяются путем лимфогенного и гематогенного метастазирования

  Первичный опухолевый очаг может локализоваться в лимфатических узлах (нодальное поражение) или в других органах и тканях (экстранодальное поражение)

—  Клинические проявления обусловлены расположением опухолевых очагов:

  • медиастинальные лимфоузлы – 15–25% (реже, чем при лимфогрануломатозе);
  • легкие – 3–6%;
  • селезенка – 30–40%;
  • печень – 15–50%;
  • кости – 5–15%;
  • желудочно–кишечный тракт – 10–24%;
  • костный  мозг – 30–40%.

—  Болеют люди всех возрастов, с раннего детства до глубокой старости

 Диагностика

  • Эксцизионная биопсия образования  с дальнейшим  исследованием
  • Иммунофенотипирование  исследование опухолевых клеток  (срезы лимфатических образований)                 -с использованием панели антител для определения основных линейных и дифференцировочных антигенов,показателей пролиферативной активности и некоторых специфических маркеров
  • Рентгенологической исследование грудной полости 
  • КТ±ПЕТ грудной клетки, живота и таза с адекватным контрастированием
  • Общий анализ крови  с тромбоцитами
  • Биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, АлТ, АсТ и др.)
  • Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки крови
  • Уровень мочевой кислоты  в крови (обязательно при всех High-Grade лимфомах)
  • Биопсия ± аспирация костного мозга (обязательно при всех High-Grade лимфомах и лимфомах зоны мантии)
  • Исследование наличия вируса гепатита  В (при применении ритуксимаба)
  • ЭхоКГ (при применении антрациклинов или митоксантрона)
  • Люмбальная пункция  (при подозрении лимфомы  ЦНС  или профилактически  при высокоагрессивных  НХЛ)

 Стадии по Ann-Arbor

 

  •  I

o Одиночный лимфатический узел или экстранодальная опухоль без локального распространения (таких как селезенка, тимус, кольцо Вальдеера)

  • II

o   Несколько лимфатических узлов или экстранодальных опухолей по одну сторону диафрагмы с локальным распространением или без него (за исключением медиастинальной и эпидуральной локализации). Количество локусов поражения индексируется (II)

§  При микроскопически полном удалении опухоли стадию определяют как резецированную (II R), при невозможности полного удаления - как нерезецированную (II NR)

§  Градации учитывают при определении программы терапии

  • III

o Опухолевые образования по обе стороны диафрагмы, внутригрудная, параспинальная и эпидуральной локализации опухоли, обширная нерезектабельная внугрибрюшная опухоль

§  III1:с или без л/у в воротах селезенки

§  III2: с парааортальными, поздовшными, мезентериальными л/у

  • IV

o  Множественные экстранодарные локусы или комбинация увеличенных л/у с экстранодальным поражением

§  А: без симптомов системной интоксикации

§  В: Лихорадка, профузный пот, прогрессирующая потеря массы тела

§  Х:  Bulky disease: >1/3 поперечного размера средостения или >10 см в диаметре лимфатического поражения

§  Е: Поражение одного экстранодального локуса, изолированного или соприкасающегося с близлежащим л/у

 Фолликулярная лимфома

  • Моноклональная опухоль из зрелых В-лимфоидных клеток, происходящих из фолликулярного центра лимфатических узлов
  • Наиболее часто встречающийся среди индолентных НХЛ вариант

o   занимает II место среди всех НХЛ после диффузной В-крупноклеточной лимфомы

o   составляет 30–40% всех лимфоидных опухолей взрослых

o   развивается преимущественно у взрослых

o   средний возраст - 60 лет

o   заболеваемость среди лиц моложе 30 лет низкая

o   возникновение у детей – редкость

o   соотношение мужчины/женщины - 1:1,7

  • Дебютирует с увеличения одной или чаще нескольких групп периферических лимфатических узлов

o   преимущественно шейных, затем паховых и подмышечных

o   при пальпации - безболезненные, мягкоэластической консистенции

o   Спленомегалия – нечасто

o   Общие симптомы (лихорадка, похудание, потливость) встречаются редко

o   10–15%

o Основные клинические проявления обусловлены локальными симптомами в области расположения основных опухолевых масс

o   например, боли в спине или животе с нарушением функции кишечника при увеличении абдоминальных или забрюшинных лимфатических узлов

Прогноз благоприятный

  • 5-летняя выживаемость - 70%
  • 10-летняя – 15%

Диффузная Б-крупноклеточная лимфома

  • Агрессивный тип лимфомы
  • 35 % всех случаев НХЛ

o    Рецидивы – в 30% случаев

§  Ранний рецидив — возврат болезни в течение 6 месяцев после окончания лечения

§  Поздний рецидив — возврат болезни в течение более 6 месяцев после окончания лечения

  • Потенциально курабельна

Лечение НХЛ

Для лечения НХЛ применяются все виды противоопухолевой терапии.

Основными факторами, влияющими на выбор терапевтической тактики, являются:

  • распространенность процесса (клиническая стадия – I–II или III–IV);
  • морфологический вариант опухоли;
  • первичная или преимущественная локализация опухолевого поражения;
  • факторы прогноза.

В лечении лимфом применяются следующие лечебные подходы:

  • выжидательное наблюдение
  • химиотерапия
  • лучевая терапия
  • трансплантация
  • биологическая терапия
  • хирургические методы

Выжидательное наблюдение

Такой тактики придерживаются исключительно у больных с вялотекущими лимфомами и хроническим лимфолейкозом в случаях, когда болезнь не ухудшает качество жизни. Это правило неприменимо к агрессивным лимфомам и классическому лимфогранулематозу: чем раньше начать лечить эти болезни, тем лучше результаты.

 Хирургическое лечение используется с наименьшей частотой. Основным показанием являются первичные одиночные опухоли желудочно–кишечного тракта. Спленэктомия выполняется редко, обычно с целью коррекции гематологических показателей при выраженном гиперспленизме (что нередко сочетается со специфическим поражением селезенки).

 Лучевая терапия является высокоэффективным методом лечения НХЛ, может использоваться на всех этапах болезни, хотя возможности ее неодинаковы. В качестве самостоятельного метода лечения применяется редко, но с успехом сочетается с другими лечебными воздействиями, особенно химиотерапией.

 При большинстве клинических проявлений НХЛ основным лечебным мероприятием является химиотерапия – как в виде самостоятельного метода, так и в сочетании с другими терапевтическими подходами – моноклональными антителами.

Терапевтические моноклональные антитела связываются с антигенами, расположенными на поверхности опухолевых клеток, и это связывание вызывает гибель клетки, на которой расположен антиген

Основным методом лечения распространенных форм НХЛ является химиотерапия, интенсивность которой зависит от степени злокачественности опухоли и клинических проявлений.

 Индукционная и поддерживающая терапия

  • Что в себя включает индукционная терапия (ИТ)?

o ИТ обычно 1 этап  в схемах терапии и направлена на снижение выраженности симптомов, достижение ремиссии и продление жизни максимально возможно

o ИТ представляет собой комбинацию  иммуно- и химиотерапии (ХТ), иногда, только иммуно- или химиотерапия (зависит от состояния пациента и особенностей заболевания)

  • Цель ИТ при индолентных НХЛ?

o   Комбинированная ИТ (иммуно- + ХТ)  направлена на достижение ремиссии 2 путями

§  ИТ  специфично поражает  лимфоциты

§  ХТ  поражает любые клетки человеческого организма, которые быстро делятся

  • Что в себя включает поддерживающая терапия (ПТ)?

o   ПТ применяется  после  успешной индукционной терапии

§  Включает продолжающееся применение  моноклонального антитела, применяемого в составе индукционной терапии,  но  через  более продолжительные промежутки времени и  без ХТ

Обычно,  1 раз в 3 месяца  как правило 8 циклов, что в целом составляет 2 года. Сроки могут варьировать

  • Цель ПТ при индолентных НХЛ?

o   Продлить ремиссию  как можно дольше и отсрочить прогрессирование заболевания

 

 Список литературы:

  1. Алексеева Ю.А. Современная терапия неходжкинских лимфом // Фарматека.-2012.-.-№8.-С.23-29
  2. Бюлетень національного канцер-реєстру України №14 // Національний інститут раку.- Київ, 2013
  3. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под редакцией Н.И. Переводчиковой. - Москва, 2005
  4. Поддубная  И.В. Современные подходы к терапии неходжкинских лимфом // РМЖ.- 2001.-Т.9, №22
  5. Крячок И.А., Бебешко В.Г. Современные возможности лечения лимфом низкой степени злокачественности // Український медичний часопис.-2004.-№6.-С.73-85
  6. Наказ  МОЗ України  №647 від 30.07.2010 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної  допомоги  хворим зі спеціальності «Гематологія»

 

 Хроническая лимфолейкоз

 Хронический лимфолейкоз – неопластический процесс, первично возникающий в костном мозге в результате опухолевой трансформации клетки-предшественницы лимфопоэза. В отличие от острых лейкозов, опухоль растет достаточно медленно, вследствие чего нарушения кроветворения развиваются лишь в поздних стадиях развития заболевания. Морфологическим субстратом заболевания являются клетки, внешне напоминающие зрелые лимфоциты.

 

Эпидемиология Украина, 2011

 

Показатель

 

Случаи

На 100 тыс. населения

Количество впервые зарегистрированных  случаев в 2010

3728

8,2

мужчины

1914

9,1

женщины

1814

6,4

Количество зарегистрированных смертей в 2010

2227

4,9

мужчины

1149

5,5

женщины

1078

4,4

Не прожили 1 года  из числа впервые заболевших в 2011 г., %

36,1

n/a

Морфологически подтвержденный диагноз, %

99,9

n/a

Гистологически подтвержденный диагноз, %

44,4

n/a

Выявлено на профилактических осмотрах, %

9,2

n/a

Охвачено специальным лечением, % пациентов

67,9

n/a

Из числа впервые заболевших в 2012 году, имели форму, %

Острая

39,6

Подострая

0,3

Хроническая

51,7

Не определена

8,4

  • Опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита с первичным поражением  костного мозга (большинство случаев – В-клеточные формы)

o    основатели клонов опухолевых клеток в 96% случаев – предшественники В-лимфоцитов;

o    основная функция В-лимфоцитов — обеспечение гуморального иммунитета;

o   конечная стадия развития В-лимфоцита в организме — иммуноглобулин-секретирующая плазматическая клетка;

  • В-лимфоциты при ХЛЛ вследствие изменений в клеточном геноме не развиваются до плазматических клеток

o  это ведет к резкому уменьшению в организме больного выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела;

  • Наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки

o    около 30% всех лейкозов;

o   ежегодная заболеваемость им составляет 3–3,5 случая на 100 000 человек;

o   для лиц старше 65 лет до 20, а старше 70 — до 50 случаев на 100 000 человек;

o   в структуре лейкозов, занимает 2-е место, после  острых лейкозов:

·      1856 г. Р. Вирхов - ХЛЛ выделен как самостоятельное заболевание

·      Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин

·      ХЛЛ в основном болезнь людей пожилого возраста, средний возраст заболевших составляет 65—69 лет

o   более 70% заболевают в возрасте старше 60 лет, менее 10% — до 40 лет.

Клиническая картина

  • ХЛЛ на ранних этапах развивается очень медленно, у ряда больных признаки прогрессирования могут отсутствовать годами 
  • У 25% больных заболевание протекает безсимптомно и выявляется случайно при осмотре или лабораторном обследовании
  • Часто  причиной визита к врачу-гематологу  являются изменения в анализе крови, сделанном по другому поводу
  • В большинстве случаев даже при нерезко выраженных изменениях со стороны  крови при осмотре удается обнаружить небольшое увеличение лимфоузлов
    • «тестоватая» консистенция, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и с окружающими тканями;
    • без сопутствующей инфекции л/у совершенно безболезненны;
    • иногда реакция л/у на инфекцию — первый признак их поражения: больной жалуется, что при острых респираторных заболеваниях у него появляются увеличенные лимфоузлы на шее;
    • нередко в этот момент у больного снижается слух и появляется чувство «заложенности» в ушах, вызванное разрастанием лимфатической ткани в устьях евстахиевых труб и ее отеком в момент инфекции;
    • у некоторых больных имеется значительное увеличение глоточных миндалин, иногда при присоединении респираторной инфекции появляется легкое затруднение при глотании твердой пищи.
  • При значительном увеличении периферических л/у, часто оказываются увеличенными лимфоузлы брюшной полости (УЗИ)
  • Размеры лимфоузлов у разных больных могут изменяться в очень широких пределах — от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре
    • у одного больного эти размеры в разных областях варьируются, однако резкое увеличение лимфоузлов какой-либо одной области нехарактерно;
    • в подобных случаях обязательна пункция или биопсия данного узла для исключения трансформации ХЛЛ в агрессивную  лимфому.
  • Спленомегалия у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфоузлов
  • Увеличение селезенки без увеличения лимфоузлов совершенно не характерно для ХЛЛ и чаще всего в таких случаях речь идет о других заболеваниях

·    У большинства пациентов процесс отличается медленным развитием и в течение ряда лет довольно успешно контролируется терапией

·    При ХЛЛ имеется повышенная склонность к развитию оппортунистических инфекций, чаще всего легочных

o  Причина:  гипо-γ-глобулинемия, которая постепенно углубляется по мере прогрессирования заболевания и к 7–8 годам болезни отмечается у 70% больных

·     Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть в любой стадии заболевания, в том числе и в начальной, но гораздо чаще они развиваются у больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями болезни

o  не следует откладывать лечение больного даже в пожилом возрасте и при наличии других заболеваний, если есть признаки прогрессирования ХЛЛ

 Классификация

  • Формы

o   Доброкачественная

o   Прогрессирующая

o   Опухолевая (форма с изолированным увеличением отдельных групп л/у)

o   Спленомегалический вариант

o   Пролимфоцитарная

o   Костномозговая

o   Кожная

o   Злокачественный вариант

  • Стадии по J.L. Binet, 1981 

Стадия

Клинические признаки

А

Hb ≥100 г/л, тромбоциты ≥100´109/л, зоны  поражения* < 3

B

Hb ≥100 г/л, тромбоциты ≥100´109/л; зоны  поражения ≥ 3

C

Hb <100 г/л и/или тромбоциты <100´109

  • Cтадии K.Rai (1975) 

Стадия

Клинические признаки

0

Абсолютный лимфоцитоз (>5х109/л  в периферической крови с > 40 % лимфоцитов в костном мозге)

I

Стадия 0 + увеличенные л/у

II

Стадия 0 + увеличенная селезенка и/или печень; л/у увеличены или нормальные

III

Стадия 0 + анемия (Hb<110 г/л или гематокрит <33%); л/у или селезенка увеличены или  нормальные

IV

Стадии 0-III + тромбоцитопения (тромбоциты <100´109/л); может быть органомегалия и анемия

Диагностика

  • Общий анализ крови (акцент на уровень Hb и тромбоцитов)
  • Ренгенография органов грудной полости
  • КТ органов грудной, брюшной полости, таза

o  Непосредственно перед началом терапии

  • Биохимический анализ крови
  • Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки крови
  • Протеинограмма белков  крови с акцентом на содержание альбумина
  • Уровень мочевой кислоты в крови

o  Обязательно при гиперлейкоцитозе или «bulky disease»

  • Диагностика вирусного гепатита В  (в случае применеия ритуксимаба)
  • ЭКГ, ЭхоКГ

Лечение

На сегодняшний день к лечению хронического лимфолейкоза существует несколько эффективных подходов, предполагающих проведение химиотерапии, использование относительно новой методики, именуемой биоиммунотерапией с применением моноклональных антител, селективно (избирательно) уничтожающих опухолевые клетки, не повреждая при этом здоровые ткани организма.

На ранних стадиях химиотерапия не проводится, показано симптоматическое лечение.

Показанием к началу химиотерапии является переход заболевания в третью стадию или наступление любого из следующих событий:

  •  появление лихорадки, похудание, потливость;
  •  нарастание лейкоцитоза выше 50x109/л;
  •  наличие гепатоспленомегалии;
  •  появление аутоиммунных феноменов;
  •  учащение и тяжесть инфекционных осложнений;
  •  трансформация в злокачественную лимфоидную опухоль.

При отсутствии результативности других подходов может быть отдана прерогатива высокодозной химиотерапии с трансплантацией (пересадкой) гемопоэтических стволовых клеток.

В качестве вспомогательного звена при наличии большого объёма опухолевой массы иногда используется лучевая терапия. При значительном увеличении размеров селезёнки возможно её удаление (спленэктомия).

Выбор тактики и разработка схемы лечения пациентов с хроническим лимфолейкозом зависит от распространённости патологического процесса и от наличия определённых клинических симптомов.

При неудовлетворительной эффективности других методов лечения, может быть  осуществлена высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

Прогноз

Относительно благоприятный при стадиях 0-1. Продолжительность жизни, в отдельных случаях, может достигать 15-20 лет.
Профилактики хронического лимфолейкоза не существует.

Список литературы:

  1. Бюлетень національного канцер-реєстру України №14 // Національний інститут раку.- Київ, 2013
  2. Волкова М.А. Хронический лимфолейкоз и его лечение // Лечащий врач.-2007.-№4
  3. Біловол О.М. Сучасна тактика лікування хронічних лейкозів //  Внутренняя медицина.-2008.-№3(9)
  4. Наказ  МОЗ України  №647 від 30.07.2010 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної  допомоги хворим зі спеціальності «Гематологія»
  5. Eichhorst B., Dreyling M., Robak T. et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for iagnosis, treatment and follow-up / Annals of Oncology 2011; 22 (Supplement 6): vi50–vi54 

 


Информация, представленная  в данном разделе, не заменяет консультацию врача. Предоставляемая  информация не содержит никаких советов или рекомендаций и не должна быть основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий. Представленная выше информация предназначена для широкой аудитории только для ознакомительных  целей и не должна  распространяться или использоваться для иных целей и  каким-либо иным способом. Компания Рош не несет  ответственности  за ущерб жизни или здоровью, возникший вследствие принятия решения на основании предоставленной информации.