Муковисцидоз

5723

Муковисцидоз (МВ) — наследственное заболевание, поражающее многие органы и системы органов. Ребенок рождается с этим заболеванием, и затем с течением времени развиваются различные симптомы болезни.

Дефектный ген МВ ведет к нарушению образования особого белка  - муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR).

Белок CFTR формирует в клеточных мембранах (оболочках) каналы для переноса в клетку и из клетки ионов хлора — заряженных частиц, которые входят в состав раствора соли. Такой ионный транспорт жизненно важен для нормального функционирования организма.

Если же в гене, отвечающем за выработку белка CFTR, возникают вредные мутации, то изменения возникают и в самом белке. Нарушается формирование каналов в клеточных мембранах. Затрудняется транспорт ионов — а значит, нормальное движение соли и воды в клетку и из клетки.

При муковисцидозе нарушена работа определенных желёз. Речь идет о так называемыхэкзокринных железах; их еще называют железами внешней секреции. Они вырабатывают пот, слизь, слёзы, слюну и пищеварительные соки. Через специальные протоки эти выделения выходят на поверхность тела или в полые органы, такие как дыхательные пути и кишечник.

Экзокринные железы и их выделения жизненно важны для организма. Например, слизь необходима для удаления пыли и бактерий из дыхательных путей.

В организме здорового человека слизь жидкая и легко выводится. А в организме больного МВ нарушен транспорт солей и воды в клетки и из клеток. В результате экзокринные железы производят слизь измененного состава: в ней слишком мало воды, густую и вязкую. Поэтому болезнь и названа муковисцидозом: это слово происходит от латинских слов mucus — слизь иviscidus — вязкий. Вязкая слизь закупоривает протоки желёз и другие каналы. Возникают слизистые пробки, которые мешают работе различных органов. Чаще всего пробки образуются в дыхательных путях или органах желудочно-кишечного тракта. Это приводит к нарушениям дыхания и пищеварения. Так развиваются симптомы муковисцидоза. Болезнь также влияет на работу потовых желёз. При муковисцидозе пот содержит слишком много соли. Это может вызвать проблемы в периоды повышенного потоотделения.

Вид и тяжесть симптомов МВ различаются у разных людей. У некоторых больных сильнее всего нарушена функция органов дыхания, у других тяжелее поражена пищеварительная система.

1431609830839

Важнейшие проявления муковисцидоза

Хронические заболевания легких. Липкая густая слизь скапливается в бронхах, мешая движению воздуха и угнетая нормальное дыхание. Возникает дыхательная недостаточность. При этом вязкая мокрота, накапливаясь в легких, создает благоприятную среду для размножения болезнетворных микробов. Формируется так называемый порочный круг «Обструкция дыхательных путей - Инфекция – Воспаление» (см. рисунок). Воспаление играет важную роль в патогенезе МВ, приводит к повреждению дыхательных путей и фиброза легочной ткани. Исследования последних лет показали, что воспаление дыхательных путей при МВ возникает в начале болезни, обнаруживается у детей с МВ в раннем возрасте даже в отсутствие инфекции и связано не только с инфекцией, но и с дисфункцией CFTR в нейтрофилах и макрофагах. Поэтому использование антибиотиков недостаточно для остановки воспаления.

Особенности воспаления при МВ:

  •  скопления большого количества активных нейтрофилов в дыхательных путях;
  •  нарушение процессов апоптоза клеток с образованием больших фрагментов ДНК и клеточных обломков, которые выделяются в экстрацеллюлярное пространство и увеличивают вязкость мокроты;
  • активация нетоза - процесса образования нейтрофилами сети из нитей ДНК - нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ), которые являются одним из главных факторов вязкости мокроты.

Практически у всех больных МВ со временем происходит колонизация дыхательных путей бактериями и др. микроорганизмами и прогрессирует бронхо-легочная патология. Это проявляется частыми обструктивными бронхитами, пневмониями. Патогенез хронической легочной инфекции неразрывно связан с воспалением. НВЛ из сетей ДНК - один из главных факторов колонизации дыхательных путей микроорганизмами, особенно - биопленко-образующими микроорганизмами.

Биопленка - это особая форма организации микробов, которые закрепляются на твердой поверхности и окружены полимерным матриксом. Матрикс является ключевым структурным компонентом биопленок (бактерии составляют лишь 5-35% массы биопленки). Он состоит из ДНК, белков и липидов, предохраняет бактерии от воздействия иммунной системы и антибиотиков. Особенностями биопленок при МВ является их прикрепление не только к поверхности дыхательных путей, но и присоединение к нитям внеклеточной ДНК, в результате чего образуются агрегаты бактерий непосредственно в мокроте. Резистентность биопленок бактерий обусловлена ​​снижением проникновения антибиотиков внутрь биопленки, сохранением внутри биопленок метаболически неактивных клеток, уменьшением свободной поверхности бактерий, формированием популяций микробных клеток, оставшихся жизнеспособными после воздействия антибиотиков, передачей генов устойчивости от клетки к клетке. Наиболее драматическая ситуация складывается с биопленкой P. Aeruginosa. Нейтрофилы не могут проникать внутрь биопленок этого патогена. При контакте с биопленкой P. Aeruginosa нейтрофилы некротизируются, число жизнеспособных бактерий увеличивается и биопленка утолщается. Более того, биопленки формы P. Aeruginosa используют ДНК и дериваты погибших нейтрофилов как субстрат для своего развития. Большинство антибиотиков не в состоянии разрушить нейтрофил-индуцированную биопленку P. Aeruginosa. Поэтому в терапии МВ необходимо учитывать роль биопленко-образующих бактерий и влияние на них различных антибиотиков, а также использовать комбинации препаратов, специфически влияющих на различные стадии развития биопленки, в т.ч. использовать препараты, разрущающие ДНК-матрикс бактериальных биопленок.  

Заболевания пищеварительной системы. Примерно у 85% больных МВ нарушено пищеварение. Густая слизь, забивая протоки поджелудочной железы, не пропускает ферменты в кишечник. В результате пища плохо переваривается и усваивается. Из-за закупорки протоков и скопления слизи постепенно повреждается и сама поджелудочная железа. Образуются кисты, постепенно происходит так называемое фиброзное перерождение железы. Отсюда и второе название муковисцидоза — кистозный фиброз. У новорожденных встречается особое осложнение муковисцидоза — мекониальный илеус. При нем просвет кишечника закупоривается из-за скопления кала (у новорожденных кал носит название мекония), который имеет слишком густую и вязкую консистенцию. В результате возникает кишечная непроходимость.

Прочие нарушения. У большинства людей с муковисцидозом именно проблемы с органами дыхания и пищеварения определяют тяжесть протекания болезни. Однако муковисцидоз влияет и на другие органы — например, на половую систему. Далее, как уже говорилось, нарушения касаются и потовых желёз: они производят пот со слишком высоким содержанием соли. При МВ нередко развиваются и вторичные заболевания: сахарный диабет, цирроз печени, портальная или легочная гипертензия, бронхиальная астма, кардиологические проблемы («легочное сердце»), почечная недостаточность, остеопороз и другие патологии.

Таким образом, муковисцидоз так или иначе влияет на работу очень многих органов и систем организма.

Диагностика

Существует явные доказательства важности скрининга новорожденных на муковисцидоз. Дети с подозрением на МВ, выявленные при скрининге новорожденных должны быть осмотрены специалистом по МВ как можно раньше (Например, согласно «Стандартам Европейского Общества Муковисцидоза 2014» -  в течение 35 дней и не позднее 58 дней после рождения; программы и протоколы, в которых отсутствуют эти цели, рекомендуется пересмотреть для предложения альтернативных стратегий)

Как и многие другие заболевания, муковисцидоз диагностируется на основании истории болезни, клинического обследования и лабораторных анализов. Сбор семейного анамнеза — информации о здоровье членов семьи больного — позволяет узнать, какие медицинские проблемы были у его родственников. Это играет важную роль в диагностике, так как муковисцидоз — генетическое заболевание и может встречаться у нескольких членов одной и той же семьи.

 

Критерии установленгия диагноза МВ

  •  Хлориды пота выше 59 ммоль/л
  •  и/или две CFTR мутации в транс-положении (прим. – определяется генетическим исследованием)
  • клинические признаки, включая (но не ограничиваясь):
  • диффузные бронхоэктазы;
  • позитивные анализы мокроты с выделением ассоциированных с МВ возбудителей (особенно синегнойной палочки);
  • экзокринная недостаточность поджелудочной железы;
  •  синдром потери соли;
  • обструктивная азоспермия (у мужчин).

Лечение

Ожидаемая продолжительность жизни при МВ значительно повысилась за последние 4 десятилетия (прим. – в развитых странах). Тем не менее, большинство пациентов с МВ-прежнему умирают от дыхательной недостаточности. Поэтому  замедление прогрессирования поражения легких - основная цель терапии МВ.

Базисные лечебные мероприятия – кинезитерапия, муко- литическая терапия, антибактериаль- ная терапия, заместительная терапия ферментами поджелудочной железы, лечение гепатопротекторами высококалорийное питание, витаминные и минеральные добавки при болезнях желудочно-кишечного тракта; у некоторых пациентов в терминальной стадии заболевания можно рассмотреть вопрос о трансплантации комплекса ≪сердце–легкие≫ либо обоих легких.

Кинезитерапия, основной целью которой является очищение бронхи­ального дерева от вязкой мокроты, блокирующей бронхи и предраспо­лагающей к представляет собой малозатратный, но важный и слож­ный компонент терапии при муко­висцидозе. Регулярная кинезитерапия помогает не только лечить обостре­ния хронического бронхолегочного процесса, но и предупреждать их. Эффективность туалета бронхиально­го дерева возрастает при комбинации кинезитерапии с бронхолитиками и муколитическими средствами.

Применение муколитических пре­паратов при муковисцидозе направ­лено на разжижение бронхиального секрета, расщепление нитей ДНК и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты.

Лечение муковисцидоза комплексное и должно проводиться при активном участии педиатров/терапевтов, пульмонологов, гастроентерологов, а также диетологов, физиотерапевтов, медицинских сестер, психологов и социальных работников.

 

Список литературы:

1.       Н.Е. Шелепнева, Н.Ю. Каширская, В.Д. Шерман, Н.И. Капранов Клиническое значение дорназы альфа (пульмозим) в комплексной терапии детей раннего возраста, страдающих муковисцидозом Фарматека № 6 — 2009 стр. 83 – 87

2.       Муковисцидоз: болезнь, лечение, надежды Москва, 2013 под ред. к. м. н. С. А. Красовского

3.      Н. І. Сінчук Роль позаклітинної днк у формуванні біоплівок бактерій при муковісцидозі. Тези науково-практичної конференції «Муковісцидоз в Україні: стан та перспективи діагностики, лікування й соціальної адаптації пацієнтів», 2015

4.       Alan R. Smyth et al. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines Journal of Cystic Fibrosis 13(2014) p.26-42.