Краткая история в мире и в Украине

История разработки средств, стимулирующих эритропоэз

Благодаря появлению (1985) и внедрению в практику (лицензированы в 1988 г.) препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина практически полностью удалось отказаться от переливаний крови в качестве долговременного метода коррекции анемии у больных с ХПН. Эндогенный стимулятор эритропоэза ЭПО был впервые выделен из мочи больных с апластической анемией Т. Miyake в 1977 г. За этим последовало клонирование гена ЭПО К. Jacobs в 1985 г. и первое применение эпоэтина-альфа в клинике Y.W. Eschbach в 1987 г.

Препараты I поколения, эпоэтины альфа и бета, биологически идентичны нативному ЭПО и представляют собой сиалогликопротеидный гормон с молекулярной массой 30,4 кДа. Оба продукта синтезированы в культуре овариальных клеток китайского хомячка, в которые включена кДНК гена человеческого ЭПО.

Первым представителем стимуляторов эритропоэза третьего поколения стал препарат Мирцера® (метокси полиэтилен гликоль-эпоэтин бета), который относят к активаторам рецепторов эритропоэтина длительного действия (CERA). Этот препарат был создан путем присоединения молекулы метокси полиэтилен гликоля (т.е. пегилирования) к эпоэину бета. Средняя молекулярная масса метокси полиэтилен гликоль-эпоэтина бета составляет приблизительно 60 кДа, включая 30 кДа молекулярной массы углеводородной части. Доза препарата указывает на количество белка в молекуле метокси полиэтилен гликоль-эпоэтина бета без учета гликозилирования. Белок синтезируется путем технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомячка и ковалентно коньюгированый с линейным полиэтиленгликолем (ПЭГ).

Информация  по препарату Мирцера®

Мирцера ® (50, 75, 100 мкг) в Украине была зарегистрирована  13 декабря 2007 года

МИРЦЕРА® (метокси полиэтилен гликоль – эпоэтин бета; Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) – это препарат нового поколения, оказывающий длительное эритропоэтическое действие, который позволяет оптимизировать лечение анемии у больных с ХБП.

Мирцера® отличается от эпоэтина наличием амидного мостика между N-терминальной аминогруппой или -аминогруппой лизина (в основном Lys52 и Lys45) и метоксиполиэтиленгликольбутаное-

вой кислотой. По молекулярной массе Мирцера® примерно в 2 раза превосходит эритропоэтин.

Мирцера® отличается от эпоэтина по механизму взаимодействия с рецепторами эритропоэтина. 

 

Механизм действия препарата Мирцера ®

Уникальные фармакокинетические свойства препарата Мирцера® – пониженная аффинность к эритропоэтиновым рецепторам, замедленная ассоциация с рецепторами, быстрая диссоциация комплекса с рецептором и длительный период полувыведения – определяют выраженный и стойкий эритропоэтический эффект за счет постоянной стимуляции эритропоэза. Природный гормон эритропоэтин, первичный фактор эритроидного развития, производится почками и выделяется в сосудистое русло в ответ на гипоксию. В ответ на гипоксию эритропоэтин взаимодействует с клетками-предшественниками эритропоэза, что приводит к увеличению количества эритроцитов.

Результаты  исследований коррекции анемии у пациентов, которые получали лечение препаратом Мирцера® с частотой введения один раз в две недели или один раз в 4 недели, демонстрируют, что частота ответа со стороны гемоглобина в группе применения препарата Мирцера® в конце периода коррекции была высокой в сравнении с группами препаратов равнения. Среднее время до ответа составляло 43 дня в группе применения препарата Мирцера® и 29 дней в группе препарата сравнения, при этом увеличение уровня гемоглобина на протяжении первых 6 недель было на уровне 0,2 г/дл/неделю и 0,3 г/дл/неделю соответственно.

Фармакологические свойства препарата Мирцера® позволяют вводить препарат больным почечной анемией один раз в месяц и поддерживать стабильный уровень гемоглобина независимо от особенностей пациента, пути введения и интервала дозирования предыдущего стимулятора эритропоэза.

Способ введения.

В рандомизированном перекрестном исследовании у диализных больных число ретикулоцитов (маркер активности эритропоэза) достигало пика через 8 дней как после внутривенного, так и подкожного введения препарата Мирцера®, и возвращалось к близким к исходным значениям через 21 день; динамика числа ретикулоцитов не отличалась при двух способах введения.

Эти данные показали, что введение препарата Мирцера® один раз в месяц обеспечивает эффективный контроль анемии у больных с ХБП.

 

Исследования III фазы

Результаты 6 открытых, рандомизированных, многоцентровых исследований III фазы подтвердили безопасность и эффективность подкожного и внутривенного применения препарата Мирцера® с кратностью введения до одного раза в месяц.

В этих исследованиях изучали безопасность и эффективность метокси полиэтилен гликоль-эпоэтин бета (CERA) при коррекции (ARCTOS, AMICUS) и поддерживающей терапии анемии (MAXIMA, PROTOS, STRIATA, RUBRA). При прямом переходе на лечение метокси полиэтилен гликоль-эпоэтином бета с других стимуляторов эритропоэза удавалось сохранить стабильный уровень гемоглобина. При этом число инъекций препарата Мирцера® могло составлять 12 в год, а по безопасности препарат был сопоставим с другими стимуляторами эритропоэза – эпоэтином альфа, эпоэтином бета и дарбэпоэтином альфа.

При анализе подгрупп было установлено, что эффективность метокси полиэтилен гликоль-эпоэтина бета не зависит от возраста, пола или наличия сахарного диабета.

Исследования III фазы подтвердили, что поддерживающая терапия препаратом Мирцера® по эффективности не уступает эпоэтину альфа, эпоэтину бета и дарбэпоэтину альфа и позволяет сохранить стабильный уровень гемоглобина (p<0.0001 для всех сравнений). В клинических исследованиях II и III фазы, в целом, более чем у 2700 больных (почти 1800 из них получали CERA) установлена хорошая переносимость CERA. Разработка препарата Мирцера® – стимулятора эритропоэза ІІІ поколения, который при поддерживающей терапии можно вводить один раз в месяц всем пациентам с почечной анемией, – это важное достижение в лечении больных с ХБП.


Список литературы:

1.       Инструкция для применения медицинского иммунобиологического препарата Мирцера® (Приказ МОЗ Украины от 26.11.2012 №947).

2.       Е.В.Шутов и др. // Клиническая нефрология. – 2011. - №2

3.       В. Ю. Шило. Пролонгированный активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия – новый подход к оптимизации лечения нефрогенной анемии//Лечащий врач.- 2008.-№ 09

4.       Fuat Bozkurt, Heribert-Ewald Fink. Clin Drug Investig (2013) 33:939–940.

5.       KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease 2012.

6.       Naro Ohashi et al. Inter Journal Nephrology and Renovasc Dis 2012:5.

7.       Michael Jarsch et al. Pharmacology 2008;81:63–69.

8.       Macdougall IC, Robson R, Opatrna S, Liogier X, Pannier A, Jordan P, Dougherty FC, Reigner B. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous and subcutaneous continuous eythropoietin receptor activator (C.E.R.A.) in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:1211–1215.

9.       Sulowicz W. on behalf of the PROTOS Study Investigators. Once-monthly subcutaneous C.E.R.A. maintains stable hemoglobin control in patients with chronic kidney disease on dialysis converted directly from epoetin one to three times weekly. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:637-646.