Краткая история в мире и в Украине

none

Всего лишь двадцать лет назад вирус гепатита С получил свое имя. Но   еще до этого – с вирусом, который называли - ни А , ни В – начали бороться с помощью  линейных интерферонов.  Эффективность  такого лечения не превышала тридцати процентов.  Медицинский мир ждал нового решения этой проблемы и компания Рош активно работала в этом направлении.

За последние 10лет достигнуты значительные успехи в терапии этого заболевания и на сегодняшний день оно не может считаться неизлечимым. Одним из первых противовирусных лекарственных препаратов, продемонстрировавших эффективность в лечении хронического вирусного гепатита С, стал интерферон-альфа.

Интерфероны (ИФН) — группа аутогенных гликопротеинов, биомеханизм действия которых связан с одновременным противовирусным эффектом — активацией (депрессией) клеточных генов, в результате чего синтезируются белки, ингибирующих синтез вирусной ДНК (РНК), и иммуномодулирующим эффектом — усилением экспрессии антигенов HLA на клеточных мембранах и увеличением активности цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров. ИФН подразделяются на два типа. К первому типу, действующему как ингибиторы репликации вируса, оказывающему преимущественно противовирусное действие, относятся 22 различных подтипа ИФН-α и 1 подтип ИФН-β. Ко второму типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относятся ИФН-γ.

Существует 3 иммунологически различных класса ИФН: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-α), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и В-лимфоцитами человека, которые затем экстрагируются и очищаются, фибробластный ИФН (ИФН-β), получаемый из культуры фибробластов человека и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-γ). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-α, который представляет собой высокоочищенный единственный подтип ИФН-α, получаемый по рекомбинантной молекулярной технологии.

Среди «классических» рекомбинантных ИФН выделяют ИФН-α-2а (коммерческое название препарата: Роферон ® А, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария).

Однако по целому ряду причин, в том числе и из-за довольно больших колебаний его концентрации в крови, эффективность препарата оказалась не настолько высокой, как ожидалось. Поэтому исследования ученых двигались в направлении усовершенствования технологий создания препаратов интерферона, и их закономерным результатом стала разработка исследователями фармацевтической компании Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. процесса пегилирования интерферона – присоединения к его молекуле полиэтиленгликоля (ПЭГ). В зависимости от условий синтеза в результате присоединения одной или нескольких цепей ПЭГ при помощи связывающих агентов (лизина или тирозина) образуются линейные или разветвленные ПЭГ-полимеры. Результаты исследований показали, что разветвленный ПЭГ обеспечивает большую защиту пегилированных белков от протеолиза в сравнении с таковой немодифицированных белков или белков с присоединенными линейными ПЭГ. Полученный разветвленный ПЭГ интерферона альфа-2а с молекулярной массой 40 кDа сохраняет биологическую активность нативного белка интерферона альфа-2а in vitro.

Пегилирование влияет на некоторые фармакокинетические показатели интерферона. Как показали исследования с применением различных типов пегилированных α-интерферонов, которые вводили однократно подкожно, конечный период полувыведения препарата зависит от типа молекулы ПЭГ в конъюгате.

Полученный с помощью данной революционной технологии препарат пегилированного интерферона-альфа-2а – Пегасис был зарегистрирован  FDA  в 2002 г.. В течение года препарат занял лидирующую позицию благодаря целому ряду фармакологических преимуществ (длительный период полувыведения, большая стабильность молекулы, высокая биологическая активность, низкая иммуногенность, возможность введения только 1 раз в неделю), которые позволили существенно увеличить его терапевтическую эффективность.   

При введении препарата Пегасис концентрация препарата в сыворотке крови в конце междозового интервала (1 нед, или 168 ч) была выше, чем концентрация препарата пегинтерферон альфа-2b молекулярной массой 12 кDа. После 48-недельного курса применения препарата Пегасис в дозе 180 мкг соотношение максимальной и минимальной концентраций в плазме крови составляло 1,5–2,0, что свидетельствует о непрерывной экспозиции препарата в течение всего 168-часового междозового интервала.

Таком образом, применение препарата Пегасис один раз в неделю обеспечивает непрерывное и стабильное подавление вируса в течение всего интервала между введениями (7 сут).Появление подобного класса соединений и их использование при хроническом гепатите С как в режиме монотерапии, так и в комбинированном (в сочетании с рибавирином) лечении позволило добиться таких результатов, о которых еще 5 лет тому назад приходилось только мечтать.

В настоящее время убедительно доказано, что при лечении пациентов с хроническим вирусным гепатитом С целесообразно применять комбинированную противовирусную терапию. На сегодняшний день одной из наиболее изученных таких комбинаций является сочетание пегилированного интерферона альфа-2а и синтетического аналога нуклеозида рибавирина (препарат Копегус®). Следует отметить, что в мире уже накоплен солидный клинический опыт применения комбинации Копегуса и Пегасиса, подтвердивший высокую частоту достижения на фоне такой терапии устойчивого вирусологического ответа у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, в том числе и при наличии у них морфологических признаков фиброза печени

По результатам мета-анализа 13 клинических исследований  (4335 пациентов), проведенного Кокрановским сообществом (международная некоммерческая организация, ее основная задача – собирать новейшую, достоверную информацию о результатах медицинских вмешательств), было доказано, что при применении препарата Пегасис в двойной схеме лечения достоверно увеличивалось число пациентов, достигших устойчивый вирусологический ответ (УВО), по сравнению с другими ИНФ-содержащими режимами.

Украинское представительство сделало все необходимое, чтобы  через полтора года после появления на мировом рынке, в 2004 году, препарат стал доступным для врачей и пациентов в Украине.

b

История в датах:

2002 год – регистрация  препарата Пегасис в мире. 2004 год – регистрация в Украине.

none

2005 год - Пегасис одобрен для лечения гепатита С, у ВИЧ-инфицированных. При этом эффективность лечения составляет 40% (достижение УВО).

2008 год – препарат Пегасис одобрен для лечения гепатита С, у пациентов, не ответивших на предыдущую терапию другими интерферонами.

В 2011 году, в мире были зарегистрированы препараты первого поколения ингибиторов протеазы, которые вошли в схемы лечения ВГС. В 2014 году в Европе было одобрено новое показание для препарата Пегсис в комбинации с ингибиторами протеаз (телапревир и боцепревир). Тройная схема лечения ВГС генотипа 1 позволила увеличить эффективность терапии до 70%.

none

В настоящее время продолжается разработка новых препаратов. Уже зарегистрировано второе поколение ингибиторов протеаз. Но по-прежнему стандартом леченя хронического вирусного гепатита С базисом для новых молекул, остается Пегасис+Копегус.

2013 год – препарат Пегасис одобрен FDA для лечения у детей.

Пегасис - изученный пегилированный интерферон с  доказанной высокой эффективностью.  Также компания заботится о том, чтобы  применение препарата было удобным для пациента.

Поэтому в 2013 году в Украине  препарат Пегасис был зарегистрирован в форме шприца-ручки, что приводит к увеличению приверженности к терапии ВГС.


none

Источники:

1.      Инструкция по применению медицинского иммунобиологического препарата Пегасис. Утверждено приказом МЗ Украины от 15.11.2013 №976.

2.      EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2014 vol. 60 j 392–420

3.      Н.П. Блохина, И.Г. Никитин. Особенности фармакологической динамики и кинетики пегилированного αинтерферона (40kDa) «Пегасис»: новые возможности терапии хронического гепатита С. //РЖГГН. – 2002. - №2

4.      В.Т. Ивашкин . Российский опыт применения Пегасиса и Копегуса в терапии хронического вирусного гепатита С. Здоровье Украины. 2007.- № 20/1

5.      Емельянов Д. Н., Мязин Р. Г. Современные средства противовирусного лечения острых и хронических вирусных гепатитов. //Научно-информационный журнал: «Лекарственный вестник».- 2009. -  Т. 5, № 2 (34)