Краткая история в мире и в Украине

Копегус (Copegus), рибавирин — это аналог гуанозина, который сам по себе обладает слабой противовирусной активностью, но значительно повышает эффективность стандартного и пегилированного интерферона в лечении HCV-инфекции. Точный механизм действия рибавирина не установлен. Его применение позволяет повысить частоту УВО (устойчивый вирусологический ответ), за счет усиления противовирусного эффекта и профилактики рецидивов.

До появления рибавирина частота УВО на монотерапию стандартным интерфероном составляла всего 10-20%. Присоединение к нему рибавирина привело к увеличению этого показателя до 30-40%. Лечение пегИНФ-ом в комбинации с рибавирином позволило добиться дальнейшего увеличения частоты УВО, который впервые превысил 50%. В результате эта комбинация стала стандартом лечения больных хроническим гепатитом С.

Высокая активность рибавирина в отношении HCV не подтверждена , а его механизм действия остается не совсем понятным. Существуют различные теории, объясняющие действие рибавири­на.

Во-первых, рибавирин может оказы­вать прямое ингибирующее действие на репликацию HCV RNA [1,2]. Хотя монотерапия рибавирином вызывала снижение уровня HCV RNA, этот эффект был небольшим (примерно на 0,5 log) и преходящим. Во-вторых, высказано предположение, что рибави­рин ингибирует активность фермента хо­зяина — инозинмонофосфат дегидрогеназы (IMPDH). Это приводит к истощению внутриклеточных запасов гуанозинтрифосфата и ингибированию репликации вируса за счет умень­шения количества гуанозинмонофосфата, который необходим для синтеза вирусной РНК, или использования гуанозинтрифос­фата, сопровождающегося увеличением числа мутаций вируса. В-третьих, риба­вирин может оказывать иммуномодулирующее действие. Усиление клеточного иммунитета может способствовать эрадикации вируса. И на­конец, в соответствии с самой последней и наиболее привлекательной теорией, риба­вирин уменьшает инфекционность и/или патогенность НСV за счет увеличения частоты мутаций во время репликации вируса. При реплика­ции вируса иногда возникают случайные «ошибки», которые приводят к появлению квазивидов . При внедрении рибави­рина в геном вместо гуанозина увеличи­вается частота мутаций, что может приве­сти к так называемым «катастрофическим ошибкам».

Рибавирин также оказывает влияние на экспрессию генов у больных хроническим гепатитом С. Применение рибавирина усиливает вызванную интерфероном экспрессию генов в биоптатах печени, особенно у пациентов с быстрым вирусологическим ответом. Напротив, у пациентов с медленным ответом после лечения рибавирином наблюдаются более выраженные изменения ингибирующих сигналов интерферона.

Вероятность УВО увеличивается пропорционально степени приверженности к лечению. При ретроспективном анализе результатов клинического исследования было показано, что частота стойкого ответа у больных с генотипом 1 повышается, если выполняется правило «80/80/80», т. е. больные получают >80% плановой дозы пэгИНФ и >80% плановой дозы рибавирина и продолжают лечение в течение >80% от запланированного срока. Хотя попытки определения порогового уровня применения противовирусных препаратов, необходимого для успешного лечения, выглядят привлекательными, тем не менее, подобный подход представляется чересчур упрощенным. Связь между экспозицией препарата и вероятностью стойкого вирусологического ответа, вероятно, является более сложной.

Проводилось исследование по изучению связи между кумулятивной экспозицией рибавирина и частотой УВО у больных с генотипом 1 HCV, получавших пэгИНФа-2 a 180 мкг/нед и рибавирин 1000/1200 мг/сут. На основании результатов двух крупных рандомизированных исследований, сравнивали частоту УВО и рецидивов у больных с различной приверженностью к рибавирину в течение 48-недельного курса лечения. Выделяли следующие варианты приверженности к лечению: <60%, 60-80%, 80-97% и >97%. Небольшое снижение приверженности к рибавирину оказывало незначительное влияние на частоту УВО, в то время как последняя значительно снижалась, если приверженность к лечению рибавирином составляла менее 60% от целевой. В целом доля больных, достигших УВО, при приверженности более 97% была в два раза выше, чем при приверженности <60% (67% и 33%, соответственно).

 Кроме того, снижение приверженности к лечению риба­вирином ассоциировалось с увеличением частоты рецидивов (19% и 54%). Эффект пониженной приверженности к лечению рибавирином проявлялся также у пациентов, у которых она превышала 97% в течение первых 12 недель после начала лечения, но была вариабельной в течение последующих 36 недель, а также у паци­ентов, которые достигли или не достигли быстрого вирусологического ответа (HCV RNA<50 МЕ/мл через 4 недели). Эти дан­ные подтверждают важность приема рибавирина на протяжении всего курса противовирусной терапии у всех пациентов, в том числе при наличии бы­строго вирусологического эффекта. 

Хотя точный механизм действия рибавирина не установлен, он является важным компонентом противовирусной терапии у больных гепатитом С. Рибавирин сам по себе обладает слабой противовирусной активностью, однако препарат улучшает результаты лечения за счет профилактики рецидивов виремии. В современных руководствах рибавирин рекомендуется назначать в дозе 1000 мг (масса тела <75 кг) или 1200 мг (>75 кг) на 48 недель большинству больных с генотипами 1 и 4 НСV и в пониженной фиксированной дозе 800 мг/сут на 24 недели большинству пациентов с генотипами 2 и 3. Однако в более высоких дозах рибавирин может способствовать увеличению частоты ответа у пациентов, которые хуже отвечают на лечение,  например, с генотипом 3, или при наличии предикторов рецидива виремии, таких как пожилой возраст, высокая вирусная нагрузка, выраженный фиброз или стеатоз. Важное значение имеет высокая приверженность к лечению рибавирином, особенно у больных с генотипом 1 НСV, так как при снижении экспозиции препарата менее 60% отмечалось резкое ухудшение результатов лечения. Более того, даже небольшое снижение приверженности может привести к уменьшению частоты УВО. В связи с этим при появлении анемии дозу рибавирина следует снижать как можно в меньшей степени (например, ступенями по 200 мг).


Список литературы:

1.  Инструкция для медицинского применения препарата Копегус®. РП №UA/8616/01/0. Приказ МЗ Украины №649 от 26.07.13.

2.  Dusheiko G., Nelson D., Reddy K. Antiviral Therapy.//2008-13.-suppl.1, 23-30.